Issu d'une famille d'ouvriers, John Cale s'initie très tôt à la musique classique. Doué d'un talent précoce, il décroche bientôt une bourse pour aller étudier outre-Atlantique. C'est à New-York en 1965 - il a 23 ans - qu'il va rencontrer Lou Reed et former avec lui le mythique Velvet Underground où Cale est bassiste, violonniste, joue du clavier et co-écrit également. L'aventure durera jusqu'en 1968, à l'issue de laquelle John Cale démarre une carrière en solitaire, placé sous le signe de l'avant-garde et de la diversité. Cale aime le son... tourmenté et électrique : Vintage Violence (1971), Paris 1919 (1973), Fear (1974). Parallèlement à ces activités solos, John Cale se lance dans de grandes collaborations : avec Nico (The Marble Index en 1969), ancienne muse du Velvet, Patti Smith (Horses), The Stooges, Modern Lovers, ou encore Brian Eno et Phil Manzanera (deux rescapés de Roxy Music), avec lesquels il produira l'éminent June en 1974. Un CV impressionnant qui fait basculer John Cale en tant que producteur de référence de la scène punk, new-wave et cold-wave.

Après les années 80, John Cale ralentit ses productions solos mais n'arrête pas son travail avec les autres. En 1990, il sort avec Brian Eno Wrong Way Up. La même année, sur Songs for Della, il retrouve Lou Reed. L'album est en hommage à leur ancien manager récemment décédé, Andy Warhol. En 1993, le Velvet se reforme provisoirement pour une tournée européenne. L'un de ses projets les plus ambitieux de la décennie 90 est sans conteste The Last Day on Earth (1994), produit avec Bobby Neuwirth. In 1998, Cale sort Nico, hommage à l'égérie de son premier groupe.